ОЧА
рательной защиты «ужных гидроксильных групп в подлежащих конденсации нуклеотидах. На специфические трудности этой задачи уже указывалось ранее (стр. 224). Очевидно, эта проблема значительно проще решается для дезоксирибонуклеотидов, не имеющих гидроксильной группы у С с2)-атома. Путь синтеза олигодезоксину.клеотидов, /пока, правда, осуществленный только для динуклеотидов, но имеющий более общее значение, был предложен в 1958 г. Хораной. На примере синтеза дитимидина, содержащего 3'—5'-связь и аналогичного тем самым природному нуклеотиду, этот путь может быть изображен схемой:
О
|
но- |
АсО
,ОР |
СН,ОР(ОН),
-А
о
т
XIV
т
XV
СН2ОС(С6Нь)3
кди
|
-CHjOCCCH»), о |
-ОН ■о |
АсО
сн2о-
0'
сн2о~ о* |
"-0 |
СН2ОС(СвНь)3
о
XVI
NH3
сн,о- |
он
-У\ но-/\ o^p-o-Y\
|
|
о о (
XIX
XVII
1) (СвН5СН20)гРОС1
2) H^/Pi ,, 31 Н*
г
1) (cfiHbCH2o)2poa
2( Н2/Р1
|
|
|
НО
СН2О^^^ОН
о^р^о-о
ж
СН2ОР(ОН)2 О
О (НО)2РО
о
СН,0\ /ОН т^ГСН2°н
"о^р^о
о
XVHI
КДИ — дициклогексилкарбодиимид, Т — остаток тимина. З'-Ацетилтими-дин-5'-фосфат (XIV) при конденсации с 5'-тритилтимидином (XV), которая протекает в присутствии карбодиимида или толуолсульфохлорида в пиридине, дает вещество (XVI), гидроксильные группы которого полностью, но специфично замещены. Вещество (XVI) является ключевым
исходным соединением для синтеза обоих изомерных динуклеотидов. Так, снятием ацетильной группы действием аммиака получаются (XVII) с защищенным гидроксилом у С'<5), фосфорилирование которого дибен-зилхлорфосфатом дает дитимидин (XVIII), содержащий фосфатную группу у С'(3). Напротив, если (XVI) подвергнуть обработке кислотой, то снимается тритильная защита и в образующемся соединении (XIX) свободная гидроксильная группа у С'^ может быть тем же методом профосфорилирована; после снятия защиты получается другой изомер дитимидина, который содержит фосфатную группу у С'(5> (XX).
Очевидно, что этот подход можно было бы использовать для синтеза полирибонуклеотидов лишь в том случае, если создать методы специфической защиты гидроксильной группы у С'(2), при которых не затрагивался бы С'(3)-гидрокеил. Как указывалось ранее, до самого последнего времени таких методов защиты н-е существовало, и поэтому первыми синтезами дирибонуклеотидов были синтезы соединений, содержащих не 3'-5'-связь, имеющуюся в природных веществах, а их изомеры. Примером такого синтеза может служить синтез динуклеотида из аденозина и уридина, связанных 5'-5' связью, который осуществлен Тоддом несколько лет назад; принцип такого синтеза ясен из схемы